Deep learning 모델은 kynurenine pathway를 조절하는 신규 면역치료제 발견을 가능하게 했다.

저자 및 소속: Jeong Hun Kim, Won Suk Lee, Hye Jin Lee, Hannah Yang, Seung Joon Lee, So Jung Kong, Soyeon Je, Hyun-Jin Yang, Jongsun Jung, Jaekyung Cheon, Beodeul Kang, Hong Jae Chon, Chan Kim. CHA Bundang Medical Center, Syntekabio Inc. 등.

초록: Kynurenine(Kyn)은 면역억제 종양미세환경(TME)을 유도하는 핵심 인자다. Kyn pathway 억제를 위해 IDO 선택적 저해제가 개발됐지만 다양한 상반 기전 때문에 만족스러운 결과를 얻지 못했다. 본 연구는 항종양 면역 반응의 한계를 극복하기 위해 경구 투여 가능한 신규 Kyn pathway 조절제를 사용했다.

연구진은 IDO와 TDO를 모두 억제하는 새로운 핵심 구조를 식별했다. 경구 이용 가능한 lead compound STB-C017(이하 STB)은 in vitro에서 IDO와 TDO의 효소 및 세포 활성을 효과적으로 억제했다. 또한 in vivo에서 혈장과 종양 내 Kyn 수준을 강하게 낮췄다.

STB 단독요법은 TME 내 CD8+ T 세포 침윤을 증가시켰다. 또한 STB는 면역 매개 유전자 시그니처 전반을 변화시키며 TME를 재프로그래밍했다. 특히 STB 기반 병용 면역치료는 면역관문억제제와 동시 투여했을 때 가장 강력한 항종양 효과를 유도해 완전 종양 퇴행과 장기 전체 생존을 이끌었다.

본 연구는 deep learning 기술로 도출한 신규 Kyn pathway 조절제가 면역억제 TME를 극복해 T 세포 면역을 활성화하고 면역관문 차단 효과를 강화할 수 있음을 보여준다.