전체 암 유전체의 pan-cancer 분석.

저자 및 컨소시엄: Sergei Yakneen, Sebastian M. Waszak, PCAWG Technical Working Group, Michael Gertz, Jan O. Korbel, PCAWG Consortium. 컨소시엄 구성원으로 Syntekabio Inc. Genome Data Integration Centre의 Jongwhi Hong, Jongsun Jung 참여.

초록: 암은 유전적 변화에 의해 유발되며, 대규모 병렬 시퀀싱의 등장으로 전장 유전체 수준에서 이러한 변이를 체계적으로 기록할 수 있게 됐다. 본 연구는 International Cancer Genome Consortium(ICGC)과 The Cancer Genome Atlas(TCGA)의 Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes(PCAWG) Consortium이 수행한 38개 종양 유형의 2,658개 암 전장 유전체와 매칭 정상 조직의 통합 분석을 보고한다.

국제적 데이터 공유와 compute cloud를 통해 PCAWG 리소스를 생성했다. 암 유전체는 coding 및 non-coding 요소를 합산했을 때 평균 4~5개의 driver mutation을 포함했지만, 약 5%의 사례에서는 driver가 확인되지 않아 암 driver 발견이 아직 완전하지 않음을 시사했다.

단일 catastrophic event에서 여러 군집성 구조 변이가 발생하는 chromothripsis는 종양 진화의 초기 사건으로 자주 나타났다. 예를 들어 acral melanoma에서는 이러한 사건이 대부분의 somatic point mutation보다 먼저 발생하고 여러 암 관련 유전자를 동시에 영향을 미쳤다. 비정상적 telomere maintenance를 보이는 암은 낮은 복제 활성을 가진 조직에서 기원하는 경우가 많고, telomere attrition이 임계 수준에 도달하지 않도록 하는 여러 기전을 보였다.

일반 및 희귀 germline variant는 point mutation, structural variant, somatic retrotransposition 등 somatic mutation 패턴에 영향을 미쳤다. PCAWG Consortium의 일련의 논문들은 TERT promoter 외 non-coding driver mutation, 새로운 mutational process signature, 종양 진화의 timing과 pattern, splicing·expression·fusion gene·promoter activity에 대한 somatic mutation의 전사 결과, 암 유전체의 다양한 특수 특징을 설명한다.